打开APP

南京医科大学研究者们揭示了Chk2调节bmi1缺陷诱导的肾脏衰老和纤维化

来源:生物谷原创 2024-05-02 10:45

本研究提供了几个重要的进展,研究者首次证明Bmi1缺陷驱动肾脏内线粒体和氧化应激诱导的DNA损伤,引发RTEC衰老、SASP、Chk2/ p53/ tgf β1介导的EMT和肾脏纤维化。

肾纤维化是衰老相关肾损伤和慢性肾脏疾病(CKD)的常见后果,严重损害肾功能。然而,导致肾脏老化和纤维化的许多潜在机制仍不清楚。此外,尽管需要安全有效的抗纤维化治疗,但治疗选择仍然有限。

 

肾小管上皮细胞(RTEC)衰老是肾纤维化的关键驱动因素,多种因素引发RTEC衰老,包括DNA损伤、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激。衰老的rtec随着衰老和肾脏疾病积累,通过释放衰老相关分泌表型(SASP)因子促进纤维。RTEC衰老与纤维化进展相关。因此,阐明控制RTEC衰老的机制对于开发抗纤维化疗法至关重要。

 

Polycomb蛋白Bmi1通过抑制INK4a/ARF基因座抑制衰老。Bmi1还调节线粒体功能和DNA损伤反应(DDR)。Bmi1下降与衰老加剧有关,而Bmi1缺乏会导致氧化应激、DDR激活和过早衰老。然而,Bmi1缺乏与肾老化和纤维化之间的确切分子机制尚不完全清楚。

 

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617548/

 

近日,来自南京医科大学解剖、组织与胚胎学系骨与干细胞研究中心的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Chk2 Modulates Bmi1-Deficiency-Induced Renal Aging and Fibrosis via Oxidative Stress, DNA Damage, and p53/TGFβ1-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition”的文章,该研究表明Chk2通过氧化应激、DNA损伤和p53/ tgf β1诱导的上皮-间质转化调节bmi1缺陷诱导的肾脏衰老和纤维化。

 

肾脏老化可能导致纤维化和功能障碍,但潜在的机制尚不清楚。研究者探讨了Polycomb蛋白Bmi1的缺乏是否通过DNA损伤反应(DDR)激活、诱导肾小管上皮细胞(RTEC)衰老和上皮-间质转化(EMT)导致肾脏衰老。

 

研究结果表明:Bmi1敲除小鼠表现出氧化应激、DDR激活、RTEC衰老、衰老相关分泌表型(SASP)和肾脏年龄相关性纤维化。Bmi1缺乏损害肾脏结构和功能,增加血清肌酐/尿素,降低肌酐清除率,减少皮质厚度和肾小球数量。然而,敲除丝氨酸-苏氨酸激酶Chk2减轻了这些衰老表型。转录组学发现,转化生长因子β1 (tgf - β1)在bmi1缺陷的rtec中上调,但在Chk2敲除后tgf - β1下调。

 

Bmi1缺乏激活氧化应激和DDR,导致年龄相关性肾纤维化

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617548/

 

肿瘤抑制蛋白p53转录激活tgf - β1,促进rtec中的EMT。Bmi1敲除或氧化应激(H2O2诱导)增加了tgf - β1表达和rtec中的EMT,并通过p53抑制部分逆转。Bmi1缺乏共同导致氧化应激和ddr介导的RTEC衰老/SASP,从而激活p53和TGFβ1诱导EMT和年龄相关性纤维化。然而,阻断DDR(通过敲除Chk2)或p53可改善这些变化。该研究揭示了Bmi1通过抑制DDR和p53/ tgf - β1介导的EMT来维持衰老过程中肾脏结构和功能的机制。这些途径代表了检测和减轻与年龄相关的肾脏衰退的潜在目标。

 

敲除Chk2可改善Bmi1缺乏症引起的肾脏结构和功能损害

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617548/

 

综上所述,本研究提供了几个重要的进展,研究者首次证明Bmi1缺陷驱动肾脏内线粒体和氧化应激诱导的DNA损伤,引发RTEC衰老、SASP、Chk2/ p53/ tgf β1介导的EMT和肾脏纤维化。本研究结果强调Bmi1是肾脏衰老的关键抑制因子,可以保持线粒体和肾脏功能。研究者还阐明了DDR通路,特别是p53,作为衰老刺激进入下游表型的关键换能器。最后,研究者发现tgf - β1是由Bmi1缺乏以p53依赖的方式诱导的EMT和肾纤维化的关键效应因子。该研究加深了对肾脏衰老机制的理解,并揭示了检测、预防和治疗与年龄相关的肾脏衰退的新靶点。(生物谷 Bioon.com)

 

参考文献

Jinhong Lu et al. Chk2 Modulates Bmi1-Deficiency-Induced Renal Aging and Fibrosis via Oxidative Stress, DNA Damage, and p53/TGFβ1-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition. Int J Biol Sci. 2024 Mar 11;20(6):2008-2026. doi: 10.7150/ijbs.93598.

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->